Les spécialistes ont défini les critères d’Amsterdam II qui orientent le diagnostic vers le syndrome de Lynch. Il s’agit d’une règle du « 3-2-1 ». Il faut :  

• 3 personnes apparentées ayant un cancer colorectal ou un autre cancer cité ci-dessus,  
• 2 générations (au moins) affectées, 
• 1 membre de la famille atteint âgé de moins de 50 ans et apparenté au premier degré avec les deux autres. 

Le diagnostic de la polypose adénomateuse familiale (FAP) doit avoir été exclu. 

Plus récemment, les lignes directives de Bethesda ont été introduites en complément aux critères d’Amsterdam II pour améliorer la détection des familles porteuses du syndrome de Lynch. Elles stipulent que l’instabilité microsatellite doit être testé chez les familles qui présentent l’un des critères ci-dessous:

• Cancer colorectal diagnostiqué avant l’âge de 50 ans
• Diagnostic d’un cancer colorectal et d’un autre cancer liés au syndrome de lynch sur une période de moins de 6 mois.
• Cancer colorectal caractérisé par une instabilité microsatellite diagnostiqué chez un patient de moins de 60ans
• Patient diagnostiqué avec un cancer colorectal dont l’un des parents du premier degré a été atteint d’une tumeur liée au syndrome de lynch. L’un de ces cancers doit avoir été diagnostiqué avant l’âge de 50 ans.
• Patient diagnostiqué avec un cancer colorectal dont 2 des parents du premier ou deuxième degré ont développé une tumeur liée au syndrome de Lynch