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Epigénétique et cancer

Epigénétique et cancer

Alors que la génétique correspond à l’étude des gènes, l’épigénétique s’intéresse à une « couche » d’informations complémentaires qui définit comment ces gènes vont être utilisés par une cellule… ou ne pas l’être. En d’autres termes, l’épigénétique correspond à l’étude des changements dans…

L’examen génétique

Grâce à la recherche scientifique, il y a eu beaucoup de progrès dans le domaine de l’analyse génétique (étude de l’ADN). Le gène responsable de la forme dominante de la FAP est connu depuis 1991. Grâce à une prise de sang d’où le matériel génétique (ADN) est extrait, on peut analyser le gène APC pour y détecter des anomalies éventuelles. L’anomalie ou la mutation découverte dans le gène APC peut être différente d’une famille à l’autre mais est identique chez tous les membres atteints au sein d’une même famille. Pour cette raison, il est nécessaire de rechercher avec précision la mutation exacte. Si celle-ci peut être identifiée rapidement dans certaines familles, dans d’autres le travail sera plus laborieux et peut prendre plusieurs mois. Malheureusement, il arrive que certaines recherches de mutation restent sans résultat.

Si la mutation a été trouvée dans une famille, on peut effectuer une analyse sanguine prédictive chez les apparentés à risques, p. ex. chez les enfants d’une personne atteinte. L’examen génétique pourra être proposé à partir de l’âge de 11-12 ans, âge moyen de l’apparition des premiers polypes. Si cet examen démontre que la personne à risque n’a PAS le gène APC fautif, cette personne peut être certaine que ni elle-même ni ses enfants ne développeront la maladie et ne pourront la transmettre. Des coloscopies ultérieures ne sont donc plus nécessaires dans ce cas-ci. Si l’examen sanguin démontre par contre qu’une personne est porteuse du gène APC fautif, le côlon de cette personne doit être examiné afin de détecter les polypes et ce de manière régulière.
Un avis génétique peut être proposé pour les famille où l’analyse sanguine prédictive est possible et souhaitée. Un dialogue s’établit entre les personnes concernées et le généticien et s’étendra bien souvent sur plusieurs entrevues étalées autour de la prise de sang, de l’attente des résultats et de la réception de ceux-ci. Ces entrevues ont pour objectif d’aider les personnes concernées à comprendre et gérer le résultat de l’analyse génétique.

Si vous êtes atteint de polypose ou si vous appartenez à une famille touchée par la maladie, il est recommandé de prendre contact avec un Centre de Génétique. Il en existe 8 en Belgique (voir la liste ici).

Lors du conseil génétique, le généticien peut vous aider à:

  1. mieux comprendre la maladie, le diagnostic et les traitements possibles
  2. mieux comprendre l’hérédité de l’affection et le risque pour les membres de votre famille
  3. mieux faire face et gérer le risque génétique de vos enfants
  4. prendre des décisions concernant le planning familial
  5. mieux vivre avec votre maladie dans la vie de tous les jours

La génétique

La prédisposition génétique pour le syndrome de Lynch

Notre corps est constitué de cellules. Dans le noyau de ces cellules se trouve notre matériel génétique: l’ADN. L’ADN est divisé en gènes. Ce sont ces gènes qui jouent le rôle principal dans l’hérédité parce que ce sont eux qui contiennent toute l’information des caractéristiques héréditaires. Ainsi il y a, par exemple, les gènes qui déterminent votre groupe sanguin ou la couleur de vos yeux.

Nous héritons nos gènes de nos parents. Lors de la fécondation, nous recevons un jeu de gènes de notre père (via le spermatozoïde) et un jeu de gènes de notre mère (via l’ovule): il en résulte que nous avons chaque gène en double. Dans le courant de notre vie, plusieurs changements peuvent se produire dans ce matériel génétique. Lorsqu’une erreur apparaît, on parle de mutation. Une mutation peut provoquer le mauvais fonctionnement d’un gène. Parfois, cette faute est déjà présente dès la fécondation; dans ce cas, nous l’avons reçue d’un de nos parents. La faute est alors présente dans toutes les cellules de notre corps. C’est le cas dans le syndrome de Lynch. Dès la fécondation, il y a une petite faute dans certains gènes, ce qui donnera plus tard un risque accru de développer certaines formes de cancer.

Pour le syndrome de Lynch, on connaît actuellement 5 gènes dont on sait que la mutation peut causer le syndrome de Lynch : MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 et PMS2. Il s’agit des gènes qui, normalement, réparent les erreurs dans l’ADN. Si cette réparation ne se fait plus correctement, le risque de développer, dans le courant de la vie, des polypes pouvant dégénérer en cancer colorectal est plus élevé.

Comment cette prédisposition génétique est-elle transmise?

Le syndrome de Lynch est transmis par un parent atteint de l’affection. Chaque enfant, garçon ou fille, d’un parent ayant le syndrome de Lynch a un risque de 50% d’hériter de la mutation qui cause l’affection. Ce mode de transmission est aussi appelé “hérédité autosomique dominante’’ (voir dessin). Dans ce type d’hérédité, une personne n’ayant pas hérité de la mutation ne la transmettra pas à ses enfants.

Parfois il arrive qu’une personne ait le syndrome de Lynch sans qu’il n’y ait de précédents dans la famille. Cette personne est alors la première personne atteinte par l’affection: elle a une « nouvelle mutation » (également appelée « néo-mutation ») et risque alors de la transmettre à ses enfants.

La détection de la prédisposition génétique

Quand l’histoire familiale est évocatrice d’un syndrome de Lynch, on peut examiner s’il y a une mutation dans un de gènes précités. Dans une première phase, il est possible d’examiner le tissu tumoral d’un apparenté qui a (eu) un cancer colorectal: les cancers colorectaux causés par une mutation dans les gènes qui jouent un rôle dans le syndrome de Lynch ont en effet des caractéristiques spécifiques. Cet examen du tissu tumoral sert de présélection et peut déjà indiquer si l’analyse de l’ADN (examen sanguin) s’avère utile. Pour en savoir plus, lisez les rubriques suivantes.

L’examen du tissu tumoral

Quand l’histoire familiale est évocatrice d’un syndrome de Lynch, on peut examiner s’il y a une mutation dans un de gènes précités. Dans une première phase,  il est possible d’examiner le tissu tumoral d’un apparenté qui a (eu) un cancer colorectal: les cancers colorectaux causés par une mutation dans les gènes qui jouent un rôle dans le syndrome de Lynch ont en effet des caractéristiques spécifiques. Cet examen du tissu tumoral sert de présélection et peut déjà  indiquer si l’analyse de l’ADN s’avère utile.

Toutes les caractéristiques de l’homme sont définies dans un certain code du matériel génétique ou l’ADN. Pour remplacer les vieilles cellules ou les cellules endommagées, le corps reproduit constamment des nouvelles cellules. Cela se fait par la division cellulaire (ou ‘mitose’) : une cellule se divise en 2 : chaque partie va de nouveau se diviser en 2 etc.…..Pendant cette mitose, l’ADN va être dédoublé pour qu’il puisse être réparti entre les cellules filles qui vont se former. Pendant cette division cellulaire, il y a toujours quelques fautes dans le code de l’ADN mais ces fautes sont corrigées par ce qu’on appelle des ‘gènes réparateurs’ (aussi appelés ‘ADN – mismatch repair gènes’ ou ‘MMR-gènes’).
Dans le cas du syndrome de Lynch, ces gènes ne fonctionnent plus comme il faut, ce qui fait que les erreurs dans le code de l’ADN ne sont pas bien corrigées et qu’elles vont s’accumuler, ce qui peut mener au développement d’un cancer.
Pour établir le diagnostic du syndrome de Lynch dans une famille, on peut – dans un premier temps – examiner l’ADN de la tumeur chez un membre de la famille avec un cancer colorectal. On étudie alors les irrégularités dans la transcription des petites parties de l’ADN (MSI = instabilité micro-satellite) lors de la division cellulaire. Lorsqu’on y trouve une accumulation d’erreurs, le diagnostic du syndrome de Lynch devient très probable. On peut élargir cette analyse avec un examen immunohistochimique (IHC). En temps normal, la reconnaissance et la correction des erreurs (mismatches) de l’ADN se fait par des protéines qui sont produites par les gènes MMR. Ces protéines peuvent être mises en évidence à l’aide de la coloration immunohistochimique. L’immunohistochimie permet de démontrer une perte d’expression des protéines codées par les gènes de réparation de l’ADN (MMR gènes) au sein des cellules tumorales en comparaison avec les cellules normales environnantes. Si l’une ou l’autre protéine ne se colore pas ou plus faiblement, cela donne une indication sur le gène dans lequel se trouve probablement une mutation.

La combinaison de MSI et de IHC donne probablement la meilleure réponse à la question de savoir si l’apparition de la tumeur est liée à un défaut bien précis d’un gène réparateur de l’ADN. Dans une seconde phase, on peut faire un examen sanguin.

L’examen sanguin

Si un examen approfondi de l’ADN semble indiqué, on peut examiner les gènes associés au syndrome de Lynch et ce grâce à un échantillon de sang duquel on va extraire l’ADN. Cette analyse débute chez une ou plusieurs personnes de la famille atteintes par un des cancers associés au syndrome de Lynch et peut durer plus de 6 mois. L’analyse génétique n’est pas toujours très simple et n’aboutit pas toujours. Actuellement, la mutation est identifiée dans un peu plus de la moitié des familles.

L’examen sanguin peut avoir plusieurs résultats possibles (cliquez ici pour une représentation schématique:
a. La mutation génétique est identifiée chez une personne avec un cancer colorectal ou avec un autre cancer associé au syndrome de Lynch (= résultat informatif). Dans ce cas-ci, le diagnostic du cancer est le résultat d’une prédisposition héréditaire. Il est donc important que cette personne soit examinée régulièrement, même après le traitement. La prédisposition génétique demande effectivement un suivi plus rigoureux que si le diagnostic de cancer n’était pas dû à une prédisposition génétique. A  partir de ce moment, toutes les personnes à risque de cette famille peuvent se soumettre à la détection de la mutation et ce à partir de l’âge de 18 ans. Cet examen prédictif  (= examen chez quelqu’un qui n’a pas encore de cancer associé au syndrome de Lynch) offre la possibilité de pouvoir dire avec certitude si on est, oui ou non, porteur de la mutation. Deux résultats sont alors possibles:
    1. La personne testée a la mutation déjà identifiée dans la famille (= porteur). Cela 
        ne signifie pas que cette personne aura automatiquement un cancer mais bien que cette
        personne a un  risque plus élevé de développer un des cancers associés au 
        syndrome de Lynch et que cette personne a un risque sur 2 de transmettre cette prédisposition 
        génétique à ses enfants. On lui conseillera de subir régulièrement 
        des examens de contrôle afin d’éviter certaines formes de cancer (voir plus loin) 
        ou de les détecter à un stade précoce.
    2. La personne testée n’a pas la mutation déjà identifiée dans la famille (= non 
        porteur). Cette personne a donc un risque de développer un cancer colorectal 
        (ou de l’endomètre) identique à celui de la population générale et ne pourra pas
        transmettre cette prédisposition génétique à ses enfants. Des examens de
        contrôle réguliers ne sont donc pas nécessaires. On conseillera à ces personnes
        de se faire contrôler comme les personnes de la population générale.

b. Dans les autres familles, chez qui la mutation n’a pas encore pu être identifiée sur base de l’analyse de l’ADN (= résultat non–informatif), il s’agit  probablement d’une faute génétique encore inconnue ou ne pouvant pas encore être identifiée avec les techniques actuelles. Bien que la prédisposition génétique ne puisse pas être confirmée, elle reste toutefois possible en se basant sur l’histoire familiale. Il existe donc un risque élevé de cancer, présent aussi pour les membres de la famille. Des examens de contrôle réguliers restent donc importants. L’analyse génétique prédictive des autres membres de la famille n’est toutefois pas possible.